Raphael a pictat această imagine pentru altarul principal al mănăstirii San Sisto din Piacenza în 1513, după cum aflăm de la Vasari. A fost comandat, însă, nu de călugări, ci de papa Iulius al II-lea, pentru care atunci Rafael a lucrat la Roma.
Cortina verde împinsă în părți dezvăluie Madona și bebelușul trecând prin nori în ascensiune. Nori de lumină în fundal, formând o aparentă de strălucire în jurul Madonei, constau în multe capete mici de îngeri. În stânga Fecioarei, îl vedem pe Sfântul Sixt, mucenicul și papa, care au trăit în secolul al III-lea. Tiara plasată mai jos indică Sixtus ca papă.
Întorcându-se către Maica Domnului, Sfântul Sixt pare să indice credincioșii din fața imaginii, reprezentând îndurările lor ale Madonei. În același timp, amintim că pictura este destinată, de fapt, altarului bisericii, și nu unei expoziții muzeale. În dreapta de la marginea imaginii, Sfânta Barbara, de asemenea martiră, a trăit în secolul al III-lea, în genunchi. A fost încarcerată într-un turn desemnat în spatele umărului, iar mai târziu a fost decapitat pentru credința ei.
Parapetul, pe care se sprijină cei doi îngeri, este împins înainte ca linia dintre public și scena cerească, subliniind încă o dată distanța dintre sfera reală și cea supranaturală. Dându-i imaginii numele Sfântului Sixtus are o asemănare cu portretul cu Papa Iulius al II-lea, prin a cărui ordine Rafael a scris această lucrare. Ghinda deasupra tiarei este, de asemenea, descrisă în stema familiei della Rovere, din care a venit Iulius al II-lea, în timp ce Sfânta Barbara era venerată mai ales în această familie.
Aceste fapte stau la baza teoriei care există și astăzi, conform căreia pictura a fost destinată inițial pentru piatra mormântă a lui Iulius al II-lea. Parapetul descris mai jos ar trebui să indice în conformitate cu această teorie sarcofagul papal, însă gesturile sfinților în acest caz nu mediază între credincioși și madone, ci indică papa decedat.
Această pictură este una dintre cele mai clare manifestări ale aspirațiilor artistice ale Înaltei Renașteri, care, bazate nu pe experiența artiștilor din secolul al XV-lea, cu o intensitate nouă în câștigarea realității în tablourile lor, au avut ca scop căutarea unei armonii echilibrate și a unui ideal înalt. Natura tabloului este simultan maiestuoasă și umană, măreția sa interioară determină fiecare formă individuală: compoziția este piramidală, plină de pace profundă, însuflețită de doar câteva gesturi și priviri. Culoarea care seamănă cu frescele este strălucitoare.