În acest tablou, scris special de Caravaggio pentru Shipipone Borghese, artistul l-a înfățișat pe Sfântul Ieronim după lucrările sale erudite. Lumina care revărsă printr-o fereastră invizibilă smulge din amurg roba roșie a sfântului, cu capul cu fruntea abruptă și convexă a gânditorului, cărți, un craniu întins pe masă.
„Caravaggio… a devenit din ce în ce mai faimos în fiecare zi”, a scris biograful Giovanni Pietro Bellory, în principal datorită culorii, nu la fel de moale și ușor ca înainte, ci la fel de saturat, cu umbre puternice și de multe ori a folosit foarte mult negru pentru a da formă reliefului și, înainte de asta, a fost dus de această manieră încât nu a lăsat niciuna dintre figurile sale la soare, ci le-a așezat într-o cameră închisă… folosind o rază de lumină care cădea vertical pe părțile principale ale figurii, lăsând totul restul este la umbră, astfel încât claroscurul dă re efect puternic.
Pictorii romani de atunci au fost încântați de această inovație, în special cei tineri… „Sfântul Ieronim, unul dintre părinții bisericii, traducător al Bibliei în latină, este cufundat în citirea Cărții divine, pe fruntea lui se află un sigiliu de concentrare extremă, un stilou în mână. În același timp, imaginea creată de artist amintește de viața eroului din poza din deșert, unde s-a rugat și s-a pocăit de păcate, așa cum demonstrează haina sa de pustnic.
Craniul, unul dintre atributele lui Jerome, ilustrează dictonul latin „memento mori” – „amintiți-vă de moarte”, dar simbolizează și victoria spiritului uman asupra cărnii muritoare. Între acest simbol și sfânt se află Biblia extinsă ca o cale care trebuie trecută de la viața unui simplu muritor la culmile spiritului. Compoziția alungită pe orizontală, atât de iubită de artist, indică această distanță lungă, dar o mână cu un stilou o scurtează.