În ultimii șapte ani ai vieții sale, Rafael a lucrat sub Leul X din casa Medici, fiul lui Lorenzo Magnificul. Noul papă a fost exact opusul sternului și al predecesorului său războinic și cel mai bine îl putem judeca din faimosul său portret de Rafael. Leul X are următoarea mărturisire: „Ne vom bucura de papalitate, de când ne-a dat-o Dumnezeu”.
În portretul papei Leu al X-lea cu cardinali – Giulio Medici și Luigi Rossi, Rafael i-a arătat papei un epicureic burly și elegant, așezat cu o lupă în mână în fața unei cărți decorate cu miniaturi prețioase. Leo X a fost un mare iubitor de cărți rare și lucruri frumoase, a patronat artiștii și el însuși s-a angajat în muzică și literatură fină. Papa Leo al X-lea a fost un admirator și patron al lui Rafael în ultimii ani ai vieții sale. Dar artistul nu l-a măgulit: o față pufoasă, o privire prudentă, mâinile trădând anxietatea secretă, întruchiparea unui adevăr strict și imparțial…
„La Roma, el a pictat o imagine de dimensiuni considerabile, care înfățișa portretele papei Leu, cardinalul Giulio dei Medici și cardinalul dei Rossi. Figurile din această imagine par convexe și rotunde. tată și fiorul delicat al lânii pe franjuri, și aurul și mătasea, descrise astfel încât nu mai este vopsea, ci aur și mătase autentică;
Și, printre altele, pe spatele unui scaun papal se află o bilă aurie lustruită, în care atât deschiderile ferestrelor, cât și umerii papei însuși și încăperea din jurul său sunt reflectate într-o oglindă; și toate acestea s-au făcut cu o asemenea grijă încât niciun stăpân nu poate și nu o poate face mai bine. Această lucrare, pentru care Papa l-a răsplătit cu generozitate pe artist, se află și la Florența, în dressingul Ducelui. „Cea mai mare înflorire a artelor și științelor din Roma coincide cu domnia Papei Leul X. Sub el, Rafael a început să lucreze la restaurarea Romei antice.
Dar lui Rafael nu i s-a oferit posibilitatea de a readuce Roma la marea sa fostă. Îi prevenise moartea prematură. Și șapte ani mai târziu, în 1527, Roma a fost prădată de noi barbari – soldații germani și spanioli ai împăratului Charles V. În 1514, după moartea lui Bramante, Rafael a fost numit arhitect șef al construcției Catedralei St. Petra, în 1515, comisarul Antichităților, în același an l-a însoțit pe Papa Leo al X-lea la Florența.