Această imagine este cea mai bună dintre lucrările lui Raphael din ultimii ani, poate singura lucrare pe care a realizat-o în ultimii ani fără ajutorul elevilor săi. Leul al X-lea, cel de-al doilea fiu al lui Lorenzo Magnificul, acest umanist tată, este înfățișat cu doi dintre rudele sale – cardinalii Giuliano Medici și Luigi Rossi. Tata într-o haină de catifea stacojie stă într-un fotoliu, punându-și mâinile frumoase pe masă, lângă el sunt cărți și un clopot.
În mâna unei lupi: tocmai a citit. Obiectele antice și frumoase subliniază, fără îndoială, gustul rafinat al Papei, patronul artei. Ochii deștepți și pătrunzători ai lui Leo X sunt fixați la distanță. Caracteristicile psihologice exacte sunt încorporate de artist în fețele cardinali. Catifeaua și damascul în diferite tonuri adaugă o impresie de atmosferă de grandoare și putere. Dar toată lumea este neliniștită: Luther îl atacă indignat pe Papa pentru cheltuielile enorme pentru construcția noii biserici Sf. Petru.
A fost o perioadă în care, după moartea lui Bramante, în 1514, Leo X l-a numit pe Rafael în locul său, devenind astfel arhitect, proiectând biserici, vile și palate și studia ruinele Romei antice. Acest portret a fost trimis la Florența de Lorenzo Medici, nepotul Papei.
În ultimii șapte ani ai vieții sale, Rafael a lucrat sub Leul X din casa Medici, fiul lui Lorenzo Magnificul. În 1514, după moartea lui Bramante, Rafael a fost numit arhitect-șef al construcției Bazilicii Sf. Petru, în 1515 a fost comisarul Antichităților, iar în același an l-a însoțit pe Papa Leo X la Florența. Noul papă a fost exact opusul sternului și al predecesorului său războinic și cel mai bine îl putem judeca prin celebrul său Portrete al Papei Julius al II-lea de Raphael.
Leul X are următoarea mărturisire: „Ne vom bucura de papalitate, de când ne-a dat-o Dumnezeu”. În Portretul papei Leu X cu cardinali – Giulio de Medici și Luigi de Rossi, Rafael i-a arătat papei un epicureic înfocat și elegant, așezat cu o lupa în mână în fața unei cărți decorate cu miniaturi prețioase. Leo X a fost un mare iubitor de cărți rare și lucruri frumoase, a patronat artiștii și el însuși s-a angajat în muzică și literatură fină.
Papa Leo al X-lea a fost un admirator și patron al lui Rafael în ultimii ani ai vieții sale. Dar artistul nu l-a măgulit: o față pufoasă, o privire prudentă, mâini care trădează anxietatea secretă, întruchiparea unui adevăr strict și neplăcut…
Cea mai mare înflorire a artelor și științelor din Roma coincide cu domnia Papei Leo X. Sub el, Rafael a început să lucreze la restaurarea Romei antice. Dar lui Rafael nu i s-a oferit posibilitatea de a readuce Roma la marea sa fostă. Îi prevenise moartea prematură. Și șapte ani mai târziu, în 1527, Roma a fost prădată de noi barbari – soldații germani și spanioli ai împăratului Charles V.