La sosirea la Florența, explorează în mod independent noi probleme artistice. În dezvoltarea artistică a lui Rafael, perioada florentină a însemnat neobișnuit de mult. Oraz Madonna și Copilul, sfera cea mai „Raphael” a artistului, în Florența se confruntă cu cele mai profunde schimbări. Madonele lui Rafael cresc, devin mai substanțiale, sunt umplute cu forțe complet noi ale unei vieți spirituale umane complexe, care era complet necunoscută pentru madonele sale timpurii, Perugiene.
Rafael vrea să aducă plinătatea vieții imaginilor mamei și bebelușului, pentru a obține o relaxare maximă – și creează o serie de madonele în care tema este rezolvată ca scenă de gen. Bebelușul dobândește jucărie, jucăușe anterioare, uneori chiar trăsături de răutate – atât în ochi, în zâmbet, cât și în comportament: el trage insistent mânerul de corsajul mamei, astfel încât trebuie să-l admoneste cu mișcare și privire, apoi va cădea într-un fel de capriciositate melancolică. Rafael începe cu cea mai simplă compoziție cu jumătate de figură din așa-numita „Madonna del Granduka”. Tradițiile quattrocento umbriene au încă un efect foarte puternic asupra blândeței lirice a dispoziției.
În imaginea Madonei, se evidențiază blândețea – în ochii ei coborâți, într-o oarecare timiditate a gestului cu care ține copilul. Structura compozițională a tabloului este destul de consistentă cu această dispoziție a lui Perugin – simple verticale paralele ale figurilor Madonei și ale Bebelușului, a căror uniformitate este ușor tulburată de ușoara înclinare a capului Madonei. Raphael nu face decât să aducă un omagiu cerințelor florentine de atunci – un fundal întunecat din care se gândește ușor grupul Madonei și Copilului. Evident, Rafael a visat la efectul crepusculului lui Leonard aici, încercând să realizeze acea întunecare sumbră care l-a lovit atât de mult în tablourile lui Leonardo.
În general, misterul crepusculului lui Leonard nu corespunde cu natura lui Rafael și, în majoritatea madonnelor ulterioare, trece la un fond de peisaj, la lumina zilei, la curățarea operațiilor plastice. Pe de altă parte, pasivitatea lirică a Madonna del Granduka nu a fost bună pentru Florența. Au cerut mai multă libertate, mai multă mișcare. Prima mențiune a picturii datează din 23 noiembrie 1799: directorul de atunci al galeriei Uffizi Tommaso Puccini îi scrie despre Marele Duce Ferdinand al III-lea din Lorena. Din cauza tulburărilor napoleoniene, Ferdinand era la Viena la acea vreme și a primit o scrisoare în care Puccini spunea că a văzut „o lucrare” florentină „, bine conservată,” a doua manieră a lui Rafael de la Urbino „și îi cere permisiunea să o cumpere.
Întrucât, ca urmare a jafurilor francezilor, palatul lui Pitti a pierdut cele mai valoroase tablouri din Sanzio, Ferdinand al III-lea nu a ezitat să-și petreacă. Locația originală a imaginii nu este cunoscută, cel mai probabil a fost destinată unui client privat. Acesta datează de la aproximativ 1506 din cauza ușoarei atingeri de influență a lui Leonardo. Compoziție simplă și armonioasă, imaginea este adesea comparată cu cea mai complexă „Madonna în scaun”, care datează din perioada romană. Ferdinand al III-lea, văzând imaginea, era atât de fascinat încât a dorit să o ia cu el pentru a se exila la Würzburg. Revenind la Florența, a ordonat ca acesta să fie atârnat în dormitorul său, și nu în galeria publică a Palatului Pitti. Așa că a devenit „Madona Marelui Duce”. Un studiu radiografic recent a descoperit un alt fundal sub un strat de cerneală neagră;